La única hija del inestable matrimonio Ellis y Thatcher Grey vio como sus padres se separaban por el amorío que mantuvo su madre con Richard Webber. Al sentirse su padre amenazado por éste, Thatcher dejó el hogar familiar y a su hija de cinco años. Cuando Richard abandonó a su madre, ésta se trasladó a Massachusetts y aceptó un trabajo en el Hospital General de Boston, donde se hizo una cirujana de renombre.
Durante su adolescencia, Meredith vestía ropa negra y su pelo era rosa. Además, tenía fuertes discusiones con su madre por su asiduidad a bares y fiestas. Tras una de éstas, Meredith viaja por Europa y regresa cuando diagnostican Alzheimer a su madre. Es en ese momento cuando quiere ser cirujana. En los primeros capítulos de la serie se sabe que estudió medicina en Dartmouth College.
Después de trasladarse a la casa de su infancia en Seattle, Meredith conoce a Derek Shepherd en el Bar de Joe la noche anterior de empezar a trabajar en el Hospital público Seattle Grace. Tras una noche de sexo, a la mañana siguiente descubre que Derek es uno de sus superiores y que es también neurocirujano. Aunque al principio Meredith prefiere evitarle, finalmente inician una relación.
Bajo la etiqueta de la hija de Ellis Grey, Meredith entabla amistad con su compañera Cristina Yang. Para su mala suerte Miranda Bailey su superiora (y a quien ella no le cae muy bien), los encuentra semidesnudos en un coche a Shepherd y a Meredith. Los días siguientes, a este acontecimiento Bailey se enfada con Meredith puesto que piensa que recibe un trato especial de Derek y al pasar el tiempo, sus compañeros piensan lo mismo y surgen peleas entre los internos compañeros de Meredith. Después se reconcilia con todos, haciendo que todo parezca estar tranquilo, pero no dura mucho puesto que en los últimos segundos de la primera temporada se descubre que Derek tiene una esposa: la Doctora Addison Forbes Montgomery. Estropeando así la relación entre Derek y Meredith.
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